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职卫所郑尊仁老师细悬浮微粒毒性研究 发表于台大校友双月刊

  • 2018-03-26
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近一两年来,空气污染与细悬浮微粒已成为台湾最重要且必须解决的环境与健康问题,职卫所郑尊仁老师团队研究细悬浮微粒毒性,撰写建立呼吸毒理研究平台探讨细悬浮微粒毒性文章,发表于台大校友双月刊,以下为文章部分选读。
 
1952年冬天伦敦大雾空气污染事件造成至少四千人死亡,同一时期美国也有类似空气污染问题,之后欧美一连串管制行动,空气污染物大幅下降,类似伦敦严重事件没有再现,但是到了1990年代,许多流行病学研究发现微粒空气污染可以引起急性及慢性的健康效应,包括死亡,急诊及住院等。其中相关性最高的是呼吸道疾病,还有心血管疾病。微粒经呼吸道的进入肺部,经由巨噬细胞造成发炎反应及后续的变化,但是微粒如何造成心血管疾病,流行病学研究是人群观察研究,因果关系及毒理机制并不清楚。所以有必要经由实验室设计来厘清微粒空气污染与心血管疾病的关系及机制。微粒污染与心血管疾病因果关系的建立,对后来微粒空气品质标准的建立及修正提供很好的证据。通常研讨微粒毒性,可将大气微粒收集在滤纸,然后制备成悬浮溶液,注入老鼠呼吸道,观察毒性反应。但是这样比较不符合生理状况,所以最好能用呼吸方式,不过以呼吸方式进行暴露,必须建立呼吸暴露平台,在仪器、人力技术及空间等方面需求较大。
 
首先我们引进大气微粒浓缩器并加以改进适应台湾天气,建立动物暴露平台,简单来说,引进外面大气空气每分钟约一百公升,经由特殊设计,每分钟抽掉九十公升空气,但是微粒留在剩下十公升空气,如此可以将微粒浓度浓缩十倍,在较高浓度下,可以在短时间观察到毒性,这样比较适合进行动物实验。
 
我们首先观察微粒暴露是否改变心跳血压及心脏自主神经反应,很幸运有机会取得无线循环生理检测仪器,可以将传感器植入老鼠体内,在动物清醒时候,经由无线收集血压及心电图等讯号,在电脑做进一步处理,再做统计分析。发现当动物暴露微粒空气,血压心跳,还有反应心脏自主神经变化的心率变异性都会改变,而且在不同地方及季节进行实验,都有类似结果,而且变异跟成份有关。

2000年左右来自中国的沙尘暴变得比较频繁,不仅在韩国日本造成很大困扰,经常也会传输到台湾。但是当时的流行病学研究结果并不一致,我们团队利用这个暴露平台,探讨沙尘暴微粒的毒性效应。我们经由空气品质测站严密追踪沙尘暴路径,在夜晚将老鼠移入暴露腔,很幸运捕捉到高暴露时期,研究结果显示,沙尘暴时期的肺部发炎反应比较严重,周边血液白血球数目上升,发炎反应细胞激素上升,都有浓度反应关系,我们也观察到心跳血压上升。利用动物实验研究结果,证实沙尘暴健康效应,事实上,后来流行病学研究也得到类似结果。
 
在急性健康效应上取得有趣的结果,我们面临慢性暴露的挑战,进行慢性暴露需要长期维护微粒浓缩器,同时每天将老鼠移入及移出暴露腔,需要相当人力经费。2005年纽约大学发表一篇重要论文,利用apoE基因剔除老鼠暴露浓缩微粒六个月,发现微粒暴露组有明显动脉粥状硬化,他们在郊外实验室进行实验,所以需要较高浓缩浓度,但是每天只暴露五小时,每星期只暴露五天,平均浓度远低于目前台湾微粒空气浓度,所以我们改装动物饲养笼,直接引进外面空气进入,一半的饲养笼入口有高效率微粒过滤网,另一半没有,可以比较大气微粒毒性,优点是动物可以24小时连续暴露,减少许多人力,经过测试,虽然有部份微粒损失,但是都是粗粒径微粒,细粒径部份的损失也可以接受,而且暴露腔微粒成分与外面细悬浮微粒成份一致。利用这个细悬浮微粒暴露平台,我们进行三个月动物实验,发现高血糖老鼠的周边血液发炎及氧化压力指标上升,还有纤维蛋白原升高,血糖调控异常,导致标的器官心脏肌肉发炎,动脉管壁增厚,肾脏肾丝球体硬化更加严重,还有肾小管病变。另外,在健康老鼠也发现暴露微粒后,发炎反应上升,轻微心肌发炎,及胰岛素阻抗上升,这些结果,可以支持糖尿病患者是微粒空气污染的易感族群,另外,微粒除了大血管病变之外,小血管也会受到影响。后来许多研究也发现微粒空气污染跟蛋白尿及肾丝球过滤下降等肾脏疾病有关。所以毒理实验与流行病学研究可以互补,互相验证。
 
除了心肺疾病,流行病学研究也发现微粒可能对全身许多器官系统产生健康效应,例如中枢神经的发育及退化性疾病,生殖系统及先天性疾病,还有肺癌等,这些微粒有关的毒理机制都可以应用上述平台加以探讨。
 
我们研究也指出微粒成份跟毒性有关,微粒表面吸附许多化学物质,金属及多环碳氢化合物等与发炎有关,但是微粒本身物理特性,特别是超细微粒的角色值得讨论,同一质量浓度下,超细(奈米)微粒的颗粒数目较大,表面积也大,因为与组织反应面积大,活性也大,另外,粒径小比较容易进入呼吸道深处,甚至进入周边血液,所以超细微粒可能产生较大毒性。为了探讨超细微粒毒性,我们也建立了奈米(超细)微粒的产生及暴露平台,在奈米银及奈米氧化锌微粒呼吸暴露研究,我们发现除了微粒大小及表面积,微粒溶解度也与毒性有关。所以将来还必须针对大气微粒物理及化学特性加以研究,才能了解大气微粒的毒理机制。
 


参考文献:

  1. Dockery DW, Pope CA 3rd, Xu X, Spengler JD, Ware JH, Fay ME, Ferris BG Jr, Speizer FE. An association between air pollution and mortality in six U.S. cities. N Engl J Med. 1993;329:1753–1759.
  2. Cheng TJ, Hwang JS, Wang PY, Tsai CF, Chen CY, Lin SH, Chan CC. Effects of concentrated ambient particles on heart rate and blood pressure in pulmonary hypertensive rats. Environ Health Perspect. 2003;111:147-50.
  3. Lei YC, Chan CC, Wang PY, Lee CT, Cheng TJ. Effects of Asian dust event particles on inflammation markers in peripheral blood and bronchoalveolar lavage in pulmonary hypertensive rats. Environ Res. 2004;95:71-6.
  4. Sun Q, Wang A, Jin X, Natanzon A, Duquaine D, Brook RD. Long-term Air Pollution Exposure and Acceleration of Atherosclerosis and Vascular Inflammation in an Animal ModelJAMA. 2005;294:3003–3010. 
  5. Yan YH, Chou CKC, Wang JS, Tung CL, Li YR, Lo K, Cheng TJ. Subchronic effects of inhaled ambient particulate matter on glucose homeostasis and target organ damage in a type 1 diabetic rat model. Toxicol Appl Pharmacol. 2014;281:211-220.
  6. Ho M, Wu KY, Chein HM, Chen LC, Cheng TJ. Pulmonary toxicity of inhaled nanoscale and fine zinc oxide particles: Mass and surface area as exposure metric. Inhal Toxicol. 2011; 23:947-56.
  7. Brook RD, Franklin B, Cascio W, Hong Y, Howard G, Lipsett M, Luepker R, Mittleman M, Samet J, Smith SC Jr, Tager I; Expert Panel on Population and Prevention Science of the American Heart Association. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the Expert Panel on Population and Prevention Science of the American Heart Association. Circulation. 2004;1092655–2671.