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職衛所鄭尊仁老師細懸浮微粒毒性研究 發表於台大校友雙月刊

  • 2018-03-26
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近一兩年來,空氣汙染與細懸浮微粒已成為台灣最重要且必須解決的環境與健康問題,職衛所鄭尊仁老師團隊研究細懸浮微粒毒性,撰寫建立呼吸毒理研究平台探討細懸浮微粒毒性文章,發表於台大校友雙月刊,以下為文章部分選讀。
 
1952年冬天倫敦大霧空氣污染事件造成至少四千人死亡,同一時期美國也有類似空氣污染問題,之後歐美一連串管制行動,空氣污染物大幅下降,類似倫敦嚴重事件沒有再現,但是到了1990年代,許多流行病學研究發現微粒空氣污染可以引起急性及慢性的健康效應,包括死亡,急診及住院等。其中相關性最高的是呼吸道疾病,還有心血管疾病。微粒經呼吸道的進入肺部,經由巨噬細胞造成發炎反應及後續的變化,但是微粒如何造成心血管疾病,流行病學研究是人群觀察研究,因果關係及毒理機制並不清楚。所以有必要經由實驗室設計來釐清微粒空氣污染與心血管疾病的關係及機制。微粒汙染與心血管疾病因果關係的建立,對後來微粒空氣品質標準的建立及修正提供很好的證據。通常研討微粒毒性,可將大氣微粒收集在濾紙,然後製備成懸浮溶液,注入老鼠呼吸道,觀察毒性反應。但是這樣比較不符合生理狀況,所以最好能用呼吸方式,不過以呼吸方式進行暴露,必須建立呼吸暴露平台,在儀器、人力技術及空間等方面需求較大。
 
首先我們引進大氣微粒濃縮器並加以改進適應台灣天氣,建立動物暴露平台,簡單來說,引進外面大氣空氣每分鐘約一百公升,經由特殊設計,每分鐘抽掉九十公升空氣,但是微粒留在剩下十公升空氣,如此可以將微粒濃度濃縮十倍,在較高濃度下,可以在短時間觀察到毒性,這樣比較適合進行動物實驗。
 
我們首先觀察微粒暴露是否改變心跳血壓及心臟自主神經反應,很幸運有機會取得無線循環生理檢測儀器,可以將感測器植入老鼠體內,在動物清醒時候,經由無線收集血壓及心電圖等訊號,在電腦做進一步處理,再做統計分析。發現當動物暴露微粒空氣,血壓心跳,還有反應心臟自主神經變化的心率變異性都會改變,而且在不同地方及季節進行實驗,都有類似結果,而且變異跟成份有關。

2000年左右來自中國的沙塵暴變得比較頻繁,不僅在韓國日本造成很大困擾,經常也會傳輸到台灣。但是當時的流行病學研究結果並不一致,我們團隊利用這個暴露平台,探討沙塵暴微粒的毒性效應。我們經由空氣品質測站嚴密追蹤沙塵暴路徑,在夜晚將老鼠移入暴露腔,很幸運捕捉到高暴露時期,研究結果顯示,沙塵暴時期的肺部發炎反應比較嚴重,周邊血液白血球數目上升,發炎反應細胞激素上升,都有濃度反應關係,我們也觀察到心跳血壓上升。利用動物實驗研究結果,證實沙塵暴健康效應,事實上,後來流行病學研究也得到類似結果。
 
在急性健康效應上取得有趣的結果,我們面臨慢性暴露的挑戰,進行慢性暴露需要長期維護微粒濃縮器,同時每天將老鼠移入及移出暴露腔,需要相當人力經費。2005年紐約大學發表一篇重要論文,利用apoE基因剔除老鼠暴露濃縮微粒六個月,發現微粒暴露組有明顯動脈粥狀硬化,他們在郊外實驗室進行實驗,所以需要較高濃縮濃度,但是每天只暴露五小時,每星期只暴露五天,平均濃度遠低於目前台灣微粒空氣濃度,所以我們改裝動物飼養籠,直接引進外面空氣進入,一半的飼養籠入口有高效率微粒過濾網,另一半沒有,可以比較大氣微粒毒性,優點是動物可以24小時連續暴露,減少許多人力,經過測試,雖然有部份微粒損失,但是都是粗粒徑微粒,細粒徑部份的損失也可以接受,而且暴露腔微粒成分與外面細懸浮微粒成份一致。利用這個細懸浮微粒暴露平台,我們進行三個月動物實驗,發現高血糖老鼠的週邊血液發炎及氧化壓力指標上升,還有纖維蛋白原升高,血糖調控異常,導致標的器官心臟肌肉發炎,動脈管壁增厚,腎臟腎絲球體硬化更加嚴重,還有腎小管病變。另外,在健康老鼠也發現暴露微粒後,發炎反應上升,輕微心肌發炎,及胰島素阻抗上升,這些結果,可以支持糖尿病患者是微粒空氣污染的易感族群,另外,微粒除了大血管病變之外,小血管也會受到影響。後來許多研究也發現微粒空氣污染跟蛋白尿及腎絲球過濾下降等腎臟疾病有關。所以毒理實驗與流行病學研究可以互補,互相驗證。
 
除了心肺疾病,流行病學研究也發現微粒可能對全身許多器官系統產生健康效應,例如中樞神經的發育及退化性疾病,生殖系統及先天性疾病,還有肺癌等,這些微粒有關的毒理機制都可以應用上述平台加以探討。
 
我們研究也指出微粒成份跟毒性有關,微粒表面吸附許多化學物質,金屬及多環碳氫化合物等與發炎有關,但是微粒本身物理特性,特別是超細微粒的角色值得討論,同一質量濃度下,超細(奈米)微粒的顆粒數目較大,表面積也大,因為與組織反應面積大,活性也大,另外,粒徑小比較容易進入呼吸道深處,甚至進入周邊血液,所以超細微粒可能產生較大毒性。為了探討超細微粒毒性,我們也建立了奈米(超細)微粒的產生及暴露平台,在奈米銀及奈米氧化鋅微粒呼吸暴露研究,我們發現除了微粒大小及表面積,微粒溶解度也與毒性有關。所以將來還必須針對大氣微粒物理及化學特性加以研究,才能了解大氣微粒的毒理機制。
 


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