精準醫療的過去，現在，未來
文/王羿雯博士生1,2、陳璿宇研究員1,2,3,4,5,6
1. 中央研究院統計科學研究所
2. 臺灣大學基因體與系統生物學學位學程
3. 中央研究院、臺灣大學、臺北醫學大學、慈濟大學、高雄醫學大學合辦轉譯醫學博士學位學程
4. 中興大學微生物基因體博士學位學程
5. 高雄醫學大學癌症研究中心
6. 臺灣精準健康暨毒理基因體學會
1、 什麼是精準醫療？
「感冒用斯斯，咳嗽用斯斯，鼻塞鼻炎用斯斯」，還記得這個熟悉的廣告旋律嗎？但是，你知道嗎？隨著醫學科技的進步，相同的疾病症狀，使用相同的藥，採用相同的標準療程與常規檢查，即將成為過去式了。
近10年來，「精準醫療（Precision Medicine）」一詞，風靡全球醫藥衛生圈，也衝擊民眾對於醫療健康的認知與想像。所謂「精準醫療」，又稱為「個人化醫療」，藉由基因檢測技術的進步，打造專屬個人的基因資訊庫，多人「積沙成塔」下建構出大數據資料庫。透過分析大數據資料庫，可以找到病人最適合的療程或藥物。乍看定義，非常抽象，令人費解；簡而言之，精準醫學的特色具有5個「對」：在「對」的時間，給「對」的病人、「對」的藥、「對」的劑量，治療「對」的病症。
2、 精準醫療過去發展證據
早在西元前1550年，荷馬（Homer）史詩《奧德賽（Odyssey）》中描述人類歷史上第一個個人化醫學治療的證據：特洛伊戰爭結束後，鐵拉馬庫斯（Telemachus）為了找尋父親奧德修斯（Odysseus）的下落，20年來周遊列國，仍然杳無音訊。每次想到父親獨自一人，在外流離失所，不禁悲從中來，流下男兒淚。當鐵拉馬庫斯來到「世上最美麗的女巫神」海倫（Helen）面前請求她的幫忙時，海倫見到歷盡艱辛的他，悲愴憔悴的神情，便在他的酒中加入源自埃及、為他量身調配的藥草，可以改變記憶、緩解悲傷，忘掉遍尋不到父親的憂愁。1
中國醫學歷史上，《黃帝內經》是最早的個人化醫療證據，其成書時間目前仍眾說紛紜。但貫穿書中主要論點：每個人都有獨特的體質，而同一病原體於人體內產生的病症機轉也具有個體差異性。因此透過把脈「望、聞、問、切」，搭配針灸、推拿、拔罐等個人化治療手段，促使病人體內達到陰陽調和而康復。
相傳中醫鼻祖扁鵲（約西元前407年生），路過虢（音同：國）國，看到路邊百姓紛紛進行消災祈福儀式。一問之下，得知，原來虢國太子暴斃猝死已有半日。扁鵲仔細把脈後，診斷太子所患只不過是「屍厥症」（相當於現今休克），於是利用針灸刺穴，太子果然立刻甦醒。扁鵲並依照太子的體質，開立中藥材，囑咐燉煮服用。20日後，太子果然完全康復。扁鵲妙手回春、起死回生的故事不脛而走。百姓都認為，扁鵲厲害的不是他的藥材，而是他知道每個人病症的始因與差別，對症下藥。2
3、精準醫療近代發展成果與限制
時間快轉到了近代，西元（下同）2015年，時任美國總統歐巴馬（Barack Obama）登高一呼，提出「精準醫療倡議（Precision Medicine Initiative, PMI）」後，馬上引起眾山回響。各國政府也紛紛開始規劃大規模國家型精準醫療計畫及生物資料庫的建置；亦或聯合跨國團隊，建構數據資料共享平台，開啟人類醫療研究大躍進世代的來臨。
2016年12月美國國會也大力支持歐巴馬的PMI構想，通過「21世紀醫療發展法案（21st Century Cures Act）」。其中最受矚目的，為美國國會共編列18億美金、分7年執行，由美國國家衛生研究院主持的「癌症登月計畫（Cancer Moonshot）」。此計畫首波合作國家包括臺灣、中國、加拿大、瑞士、日本、南韓和德國等7國（圖1），並致力完成3個階段性目標：加速癌症科學研究、促進跨國間大規模合作、與加速改善癌症數據共享平台。同時，該計畫的3大願景包含未來25年內將癌症死亡率減低50%、增加癌症存活率、並增進癌症病人生活福祉。3
2022年2月，現任美國總統拜登（Joe Biden）於世界癌症日（2月4日）前夕，宣布在5年年挹注11億美元，重啟癌症登月計畫。隨著基因檢驗的革新、致癌基因的發現，以及標靶藥物的問世，這次的計畫除延續2016年提出的目標與願景外，更專注於早期癌症篩檢與治療，旨在實現「早期診斷、早期治療」的早期性精準醫療，進而邁向「預防勝於治療」的個人化預防性精準醫療時代。4
在這一波重啟計畫中，臺灣當然沒有被遺忘。2023年6月，臺灣和美國啟動「癌症登月計畫2.0」，鎖定臺灣本土常見癌症，如大腸癌、肺癌、乳癌等，共同合作制訂癌症精準醫療臨床診斷方針，和建立致病基因檢測平台。
精準醫療的研究，有賴於個人生物資料涓涓匯集成為群體資料庫後，進行統計分析。臺灣因為有累積多年、建構完整的健保資料庫，在這場醫療戰爭中，贏在起跑點。再者，2012年中央研究院正式成立「臺灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank）」，首次大規模蒐集國人的生物檢體且長期追蹤健康環境資訊。隨後，國內各機構的生物資料庫如雨後春筍般紛紛申請建立。5
2019年，衛生福利部宣布建置「國家級人體生物資料庫整合平台」，將這些資料庫整合於同一個平台，以利生物醫學研究、生技產業需求，打造臺灣精準醫療發展的穩固基石。6同年，中央研究院也陸續與國內33家醫院合作，共同執行台灣精準醫療計畫（Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI）。截至2022年6月，TPMI已招募超過50萬民眾，成為歐美地區以外最大型的精準醫療計畫。7
雖然精準醫療前景光明，但仍存有限制和挑戰。高成本是一大問題，包括基因組定序和個人化產品，民眾難以負擔。此外，數據隱私和倫理也是棘手的挑戰。
以臺灣為例，憲法法庭判決（111年憲判字第13號）8強調個人健保資料即使經過「去識別化」處理，仍然被認為可識別個人的資料，故個人應有控制權和資訊隱私權。然而，目前對健保資料庫的監督保護仍不夠。
此外，該判決指出，即使當事人事前同意個人健保資料的蒐集和處理，他們仍保有「事後控制權」，可要求刪除或限制使用。但現況是，臺灣的健保資料庫並未有相應規定，未能充分保障人民在憲法第22條的權利。
因此，儘管我們在精準醫療和生物資料庫建設方面取得成就，但我們不應忘記尊重「人性尊嚴」的重要性。我們應該謹記康德哲言：永遠尊重人作為主體和目的的價值觀，而不將其視為客體和工具。
4、精準醫療未來發展趨勢
（1）精準醫療與人工智慧擦撞的火花：
近幾年，除精準醫療外，另一個概念「人工智慧（Artificial Intelligence, AI）」同樣席捲全球。AI是一個集合性的名詞，泛指能夠執行複雜任務、模擬人類智能行為的應用程式和電腦系統。換句話說，AI發展目標是希望電腦如人腦，可快速學習、邏輯推理、制訂決策等。
整合後的生物資料庫具備大數據的5V特色：速度快（Velocity）、真實強（Veracity）、價值貴（Value）、多樣性高（Variety）及數據量大（Volume）。9要成功分析這些龐大的基因生物資料，需要高度仰賴資訊的儲存空間及運算能力。因此，當人工智慧與精準醫療，這兩個近代最熱門的詞彙擦撞下，究竟會激盪出什麼樣的火花呢？
（2）精準醫療與人工智慧的應用
1. 癌症腫瘤疫苗：
延續著癌症精準醫療的範疇，除了致病基因偵測外，有愈來愈多的團隊著手研究標靶藥物與癌症腫瘤疫苗。以癌症腫瘤疫苗原理為例，癌症細胞表面通常會出現有別於正常細胞的表面抗原，稱為腫瘤特異性抗原（Tumor-specific antigens）。人體的免疫系統因此能夠辨識這些癌細胞，並釋放細胞毒性物質，攻擊破壞癌細胞的細胞膜，使其破裂死亡。
然而有些癌症細胞，因為表面抗原變異、利用減少表面抗原表現等方式成功逃脫免疫系統的攻擊，在體內快速增生。因此如何克服這些癌症細胞的免疫逃逸機制，激發病人體內的免疫系統以有效辨識和攻擊癌細胞，增強免疫系統的應對能力，便是一大課題。
「個人化抗癌疫苗（Personalized anti-cancer vaccine）」為針對每位病人量身打造的免疫治療藥物，開發目的在幫助人體免疫系統辨認和抵抗腫瘤細胞。由於每位病人表現的腫瘤細胞抗原不盡相同，因此在疫苗製程設計，首先會先取得病人的周邊血液細胞和腫瘤細胞，同時做基因組定序，找出腫瘤特異性突變（Tumor-specific mutations）及腫瘤特異性抗原。有了這些資訊後，醫療團隊可嘗試預測病人的抗原特徵，並根據這些特徵設計製造相對應的疫苗。隨後，將這個病人個人化製備的疫苗注射進入體內，活化免疫系統，使免疫細胞能專一性地獵殺腫瘤，以確保病人體內的免疫反應可以最大化地發揮作用，同時降低對健康組織的傷害（圖2）。
根據不同癌症型態和患者特性，安排不同的個人化抗癌疫苗治療療程，目前於BNT與Moderna已成功應用於一些黑色素瘤和前列腺癌等的病例。在臺灣，中央研究院統計科學研究所（下稱中研院統計所）陳璿宇研究員、國家衛生研究院劉柯俊、蘇勇曄和張雅媗研究員、成功大學（下稱成大）醫學院沈延盛院長、高雄醫學大學陳立宗教授以及馬偕紀念醫院（下稱馬偕醫院）研究團隊，也如火如荼地展開癌症腫瘤疫苗研究與臨床試驗。胰臟癌已獲得衛生福利部食品藥物管理署（下稱食藥署）與成大人體試驗倫理委員會（IRB）核准進行第一期臨床試驗，而肺癌部分已獲得馬偕醫院IRB核准，現正進行食藥署送件。個人化抗癌疫苗同時透過人工智慧學習分析病人的腫瘤特異性突變，而後產製出因人而異的疫苗，完美體現了人工智慧與精準醫療碰撞下，產生令人驚豔的花火。
2. 氣喘用藥智慧吸入器（圖3）：
除了癌症研究，國家科學及技術委員會也有一個由中研院統計所陳璿宇研究員主持的氣喘用藥專案計畫。首先，醫院端教導病人正確使用吸入器及手機應用程式（Smarthaler app），同時導入病人基本資料與臨床診斷資訊。接著，吸入器便會自動化量測紀錄病人吸入藥物方式、頻率、個人氣喘風險因子等，透過藍芽裝置及時上傳至雲端。此時，AI蒐集大量病人相關資料數據後，進行演算分析，也提供用藥、病人身體健康狀態警示予病人和醫生。Smarthaler app，再次成功結合人工智慧與精準醫療，不僅使醫生可以更快掌握病人資訊，同時醫院也可以大幅節省氣喘吸入器教學與紀錄等衛教時間。
3. COVID-19研究：
前面，我們探討許多關於癌症精準醫療的研究計畫，也提到氣喘的應用實例，但對於大部分民眾而言，都還有些遙遠。現在，帶大家回顧，那些年，你我都不陌生的嚴重特殊傳染性肺炎（Coronavirus Disease 2019, COVID-19）。這4個面向提供具體例子10：
A.病人分流、診斷和風險預測：AI可以短時間內大量學習如何分流病人，精準篩檢出高風險病人，將有限的醫療資源做最大化的分配。
B.藥物開發：利用AI從市面藥物化學結構資料庫中挑選出可能的藥物，加速藥物開發研究。
C.藥物基因組學和疫苗：擬定個人化醫療方針，並嘗試找出容易導致重症、預後不佳的基因或生物標記分子。
D.醫學文獻的挖掘：使研究人員可以及時更新COVID-19一日千里的研究速度並快速歸納成果。
（3）精準醫療市場價值現況與未來發展評估：
2022年，全球精準醫療市場價值約834億美元；10年後的2032年，目前全球市場預測，其市值將到達2,540億美元的龐大規模，年複合成長率（Compound Annual Growth Rate, CAGR）將高達12.1%。11單看臺灣，根據財團法人生物技術開發中心資料粗估，2020年臺灣精準醫療市場大約新台幣338.4億元；2025年，預估可以增加至新台幣536.9億元，CAGR為9.7%。12
在臺灣，自2011年至今，肺癌一直是死亡率最高的癌症，每年死亡人數超過9,000人，其中又以非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）佔絕大部分型態（約85%）。因此，在臨床診斷上，肺癌高風險族群的早期篩檢診斷與病人治療，至關重要，這些都仰賴精準醫學的檢測技術。健保藥品給付規定自2022年4月1日起，NSCLC病人若帶有EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）基因突變，可以使用艾瑞莎（Iressa，學名：Gefitinib ）、得舒緩（Tarceva，學名：Erlotinib）、妥復克（Giotrif，學名：Afatinib）、肺欣妥（Vizimpro，學名：Dacomitinib）等EGFR標靶藥物；當病人合併出現腦轉移，可使用泰格莎（Tagrisso，學名：Osimertinib）作為第一線用藥。而如果病人是KRAS（Kirsten Rat Sarcoma Virus）基因突變，Sotorasib在臨床試驗中可大幅提高治療效果。同樣診斷為NSCLC，卻將病人細分為不同基因突變的類別，給予不同的藥物，正好呼應了我們一開始所提及的，不再以一種藥治百人，而是因人而異。
此外，精準醫療也徹底革新癌症藥物的開發。以2018年美國為例，有超過40%的生物標記分子依賴型藥物（Biomarker-Dependent Drugs）獲得美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration, FDA）批准通過，比起2014年翻倍成長。13 2022年，由阿斯特捷利康公司（AstraZenca plc.）開發的泰格莎，是名符其實的金雞母，為該公司進帳超過54.4億美元。14 此外，光是2023年上半年，該藥營收已達29.1億美元。15 由於愈來愈多國家，包括中國、日本等，將泰格莎納入第一線用藥，該公司財報預期下半年業績仍會再創新高。
將焦點轉向癌症免疫治療市場，不論是單株抗體，或是免疫相關製劑（如：癌症腫瘤疫苗），全球市場價值預估將從2022年的1,910億美金，增加到2032年的6,740億美金，預計漲幅高達13.8%。16 以肝癌為例，當免疫療法的藥物加入現有的化學治療和標靶藥物治療市場後，根據GlobalData資料庫統計數據，2021年全球肝癌治療藥物上市規模約為12.6億美元；2027年可望成長至超過40億美元。17
2023年7月29日，衛生福利部健保署署長石崇良宣布，次世代定序（Next-Generation Sequencing, NGS）將於2024年納入健保給付，以協助臨床醫師於癌症病人治療用藥上能有更精準的選擇。因此，不論是臺灣或是全球，精準醫療都有極高潛藏的產值與市值，未來跨領域的合作也勢必風起雲湧，值得我們持續關注。
5、結語
過去十年，精準醫療領域經歷快速的發展，重新塑造傳統醫療的典範。傳統醫療常常被批評為「一刀切」，因為它通常忽視每位病患的個體差異，對於相同症狀的患者採用相似的治療和藥物。相反地，精準醫療的核心概念是將注意力從群體轉移到個體層面，根據每位病人獨特的基因組和生物特徵，量身訂製治療方案和藥物選擇。這種嶄新的策略不僅在全球醫療健康領域產生深遠的影響，也在金融投資領域掀起一場引人矚目的生物技術和醫藥領域的風潮，顛覆你我的未來生活。
圖1. 臺灣自2016年起參與美國國家癌症研究所癌症登月計畫
圖2. 癌症腫瘤疫苗製作流程
圖3. 智慧醫材開發與應用- 氣喘用藥智慧吸入器
參考文獻：
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4. About the Cancer Moonshot ，National Cancer Institute at the National Institutes of Health，https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/moonshot-cancer-initiative/about，（最後查詢日：2023年09月11日）
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8. 憲法法庭111年憲判字第13號【健保資料庫案】
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10. Santus E, Marino N, Cirillo D, et al. Artificial Intelligence-Aided Precision Medicine for COVID-19: Strategic Areas of Research and Development. J Med Internet Res. 2021;23(3):e22453. Published 2021 Mar 12.
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12. 王柏豪，游淑芬：精準治療之發展現況與趨勢，Vol.97 首份台灣核酸產業鏈完整報導，2022年07月25日，https://news.gbimonthly.com/tw/magazine/article_show.php?num=51624 ，（最後查詢日：2023年09月13日）
13. Lu, Christine Y et al. “Precision medicine: affording the successes of science.” NPJ precision oncology vol. 7,1 3. 4 Jan. 2023
14. AstraZenca, “Full year and Q4 2022 results”, 9 February 2023
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16. Market.Us，2023年03月，https://www.globenewswire.com/en/news-release/2023/03/28/2635563/0/en/Cancer-Immunotherapy-Market-Size-674-Bn-by-2032-at-13-8-CAGR-Global-Analysis-by-Market-us.html ，（最後查詢日：2023年09月24日）
17. 呂雅蕙：免疫療法藥物組合成為晚期肝癌治療趨勢，經濟部技術處產業技術評析，2023年02月01日
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